Novo fármaco de esclerose múltipla, apoiado por 40 anos de pesquisa, poderia deter a doença

New multiple sclerosis drug, backed by 40 years of research, could halt disease

Uma droga recém-aprovada que é a primeira a refletir a atual compreensão científica da esclerose múltipla (MS) – está levando uma nova esperança para as centenas de milhares de americanos que vivem com a doença.
Ele também destaca a importância de clínicos e cientistas, como Stephen Hauser, da UC San Francisco, que estão trabalhando para transformar a pesquisa em curas para pacientes.
A Food and Drug Administration aprovou na terça-feira ocrelizumab (nome da marca Ocrevus) para tratar a EM recorrente recidivante e MS primária primária, a primeira vez que uma terapia está disponível para formas graves da doença.
A droga, a primeira que visa as células B no corpo humano, surgiu do trabalho de Hauser, presidente da neurologia da UCSF, cuja equipe perseverou por décadas em elucidar a ciência por trás da EM, defendendo achados que contradiziam suposições de longa data e traduzindo A ciência em uma terapia.
Uma doença devastadora
Na MS, o sistema imunológico ataca a mielina protetora cobrindo as células nervosas, tirando-as como isolamento de fios elétricos. Agora sabemos, graças em grande parte a Hauser e seus colegas, que as células imunes conhecidas como células B lideram o ataque, confundindo a proteína mielina para agentes prejudiciais. Os ataques causam inflamação que interrompe a comunicação entre as células nervosas.
O primeiro episódio de EM tipicamente atinge no início da idade adulta e a doença avança ao longo dos anos para deficiência devastadora. Dependendo de onde a inflamação ocorra – o cérebro, medula espinhal ou nervos ópticos – os pacientes podem desenvolver fraqueza muscular, incoordinação, dificuldades da bexiga, deficiência visual e problemas cognitivos.
Na MS recidivante, a forma mais comum, as pessoas experimentam flamas intermitentes de sintomas seguidos de períodos de recuperação completa ou parcial.
Cerca de uma em cada 10 pessoas com EM possui a forma progressiva primária mais intratável e experimenta um agravamento constante dos sintomas sem remissão.
Não existem curas para a EM, e os tratamentos existentes apenas reduzem parcialmente os sintomas da EM remitente-remitente. Nenhuma terapêutica foi eficaz para o MS progressivo primário – até agora. A aprovação do ocrelizumab vem após estudos que mostraram resultados notáveis ​​para ambas as formas da doença.

New multiple sclerosis drug, backed by 40 years of research, could halt disease

A promessa da nova droga
Em dezembro de 2016, o New England Journal of Medicine publicou os resultados espetaculares de um par de grandes ensaios clínicos internacionais liderados por Hauser, confirmando que ocrecrepra pode bloquear a inflamação que impulsiona a doença. Os ensaios, conhecidos como OPERA I e OPERA II, compararam a eficácia e a segurança do ocrelizumab com o interferão beta-1a, o tratamento padrão atual para o MS remitente-remitente. Ocrelizumab reduziu as taxas anuais de recaída em 47 por cento, reduziu a incapacidade em 43 por cento e encolheu lesões inflamatórias no cérebro em 95 por cento em comparação com o interferão.
Um estudo clínico separado, conhecido como ORATORIO, descobriu que o ocrelizumab poderia diminuir modestamente o avanço da MS primária progressiva, que até agora era resistente ao tratamento.
Esses ensaios de Fase III mostraram que o creblizumabe, um anticorpo que alveja a molécula de CD20 na superfície das células B, é extremamente eficaz para MS recidivante, que é causada por células B que circulam no sangue e para o sistema nervoso onde eles Orquestrar inflamação. Essas células B – cerca de 2 por cento das células B no corpo – são destruídas de forma confiável e durante vários meses com cada dose de tratamento com ocrelizumab, que é administrada por infusão a cada seis meses. Os ensaios foram patrocinados por F. Hoffman-La Roche (Roche), a empresa que detém a patente no ocrelizumab.
“A disponibilidade de um tratamento altamente eficaz e bem tolerado significa que as pessoas no início de sua EM podem ser tratadas com uma terapia que bloqueará completamente a inflamação na mielina que causa recaídas e remissão”, disse Hauser, presidente da UCSF Instituto Weill para Neurociências. “E estamos otimistas ao fazê-lo, a perspectiva durante muitos anos será ainda mais favorável do que é hoje”.
Os pesquisadores acreditam que a MS primária progressiva é causada pelos outros 98 por cento das nossas células B que vivem em áreas protegidas dentro do tecido cerebral. Ocrelizumab é apenas modestamente eficaz na segmentação dessas células B escondidas. Mas, no entanto, é a primeira terapia a ter qualquer efeito na MS primária primária.
Esperança para Pacientes
A aprovação do ocrelizumab poderia significar uma nova perspectiva para pacientes como Sarah Warto, um dos pacientes de Hauser.
Diagnosticado com MS recidivante como estudante universitário há mais de uma década, Warto experimentou vários episódios de doenças que variaram desde a percepção da profundidade da dificuldade até a dificuldade de caminhar.
Sua mais recente explosão ocorreu depois que ela deu à luz a filha dois anos atrás. “Eu tive um ataque bastante severo que realmente limitou minha capacidade de usar minha perna. Eu poderia andar por um minuto e, depois de um minuto, era como uma pessoa totalmente diferente ter tomado meu corpo”, disse ela.
Com ocrelizumab no horizonte, ela sonha com um futuro livre de recidivas, especialmente porque ela pensa em ter um segundo filho.

New multiple sclerosis drug, backed by 40 years of research, could halt disease

Encontrando um modelo melhor
A aprovação do ocrelizumab marca uma mudança no tratamento da EM que tem sido várias décadas em fazer e que superou muitos obstáculos.
Apenas 15 anos atrás, Hauser e seus colegas foram informados pelos Institutos Nacionais de Saúde que sua proposta de testar um fármaco de MS com foco em células B não tinha “plausibilidade biológica”.
No momento, ainda era amplamente aceito que outro tipo de célula imune, conhecida como células T, eram os culpados por trás da MS – uma idéia baseada em um modelo de mouse inexato da doença. Nos ratos, os pesquisadores poderiam transmitir uma condição semelhante a MS de um animal para outro simplesmente transferindo células T, mas as mudanças de tecido subjacentes nos ratos não se assemelhavam muito àquelas em MS humana. No entanto, a maioria dos pesquisadores encolheu as discrepâncias e continuou a depender desses modelos.
Quando Hauser começou seu próprio laboratório na Universidade de Harvard em 1986, ele procurou encontrar um modelo de MS que tivesse mais fidelidade à doença humana. Este trabalho continuou depois de se mudar para a UCSF em 1992 para se tornar professor e presidente do Departamento de Neurologia. Após muitos anos de contratempos, Hauser em meados da década de 1990, juntamente com os colegas pós-doutores Luca Massacesi e Claude Genain, desenvolveram um novo modelo animal que replicava as mudanças comportamentais e teciduais observadas na EM humana.
O novo modelo levou ao que Hauser chama seu primeiro momento eureka: quando viram anticorpos fortemente ligados às proteínas de mielina degeneradas. Estes foram os mesmos anticorpos que podem ser detectados no fluido espinhal de pacientes com EM e há muito utilizados como marcador de diagnóstico para MS – ainda que considerados insignificantes para o mecanismo da doença porque foram produzidos por células B em vez de células T . Aqui estavam, claramente cúmplices da doença.
No novo modelo animal, os pesquisadores descobriram que poderiam transmitir a condição de MS de um animal a outro apenas se transferissem anticorpos e células B junto com células T.
“Esta foi uma mudança de paradigma para o campo”, disse Hauser. Ele e sua equipe agora acreditavam que os anticorpos que funcionavam ao lado das células T eram fundamentais para a destruição da mielina. Seria mais dois anos antes de perceberem que ainda não tinham atingido a prega na cabeça.
Um segundo momento de Eureka
Como um clínico-cientista, Hauser estava ansioso para aplicar suas descobertas de laboratório em direção a uma nova terapia. Ele e colegas escreveram uma bolsa para o NIH, propondo testar uma droga de câncer existente, rituximab, que visava células B e tinha sido aprovada para linfoma de células B. Eles esperavam que em pacientes com EM, o fármaco de morte de células B iria parar a produção de anticorpos que causam a inflamação.
O NIH demitiu sua proposta, sugerindo que eles só seriam financiados se mudassem para uma terapia com células T.

New multiple sclerosis drug, backed by 40 years of research, could halt disease

“Estávamos devastados”, disse Hauser. “Mas não estávamos prontos para sair”.
Em 2001, ele se aproximou do Genentech, o criador do rituximab, e após 18 meses de discussão e o que todos reconheceram foram poucas chances de sucesso, eles começaram um teste preliminar que lhes permitiria testar uma dose da droga.
Como os anticorpos não são produzidos diretamente por células B, mas por células intermediárias de longa vida conhecidas como células plasmáticas que não seriam diretamente direcionadas pelo medicamento, Hauser e sua equipe acreditavam que seria preciso várias doses do medicamento para eliminar os anticorpos.
“Esperávamos que com uma dose veríamos um pequeno efeito que nos daria coragem para embarcar em estudos mais longos”, disse Hauser.
Em vez disso, eles viram um efeito muito mais dramático do que imaginavam.
“Houve um bloqueio quase imediato e quase completo de toda inflamação nova nas pessoas que receberam a droga”, disse Hauser.
Os resultados impressionantes após apenas uma dose disseram duas coisas. “Primeiro, nós tivemos algo que provavelmente ajudaria muitas centenas de milhares de pessoas, e em segundo lugar que a ciência que conduziu os experimentos estava errada”, disse Hauser.
Provavelmente não eram os anticorpos que provocavam o dano do nervo, um processo que levaria mais tempo para reverter, mas as próprias células B.
Importância de clínicos-cientistas
A interferência entre o banco e a cabeceira foi fundamental para resolver o mistério da EM, e cientistas clínicos como Hauser são condutas essenciais. “Os clínicos-cientistas estão sempre trabalhando em duas áreas”, disse ele. “Queremos entender o mais profundamente possível a causa da doença que estamos estudando, e também nos sentimos responsáveis ​​pela condução dessa compreensão para melhores terapias hoje”.
Poucos anos depois, a Genentech, adquirida pela Roche, desenvolveu ocrelizumab, uma nova droga de segmentação de célula B destinada a ser mais segura e mais fácil de administrar. Isso estabeleceu a droga no caminho para estudos clínicos e, em última análise, aprovação para pacientes.
“Minha esperança é que ocrelizumab fará uma diferença que mude a vida para muitas centenas de milhares de pessoas com MS hoje e muitos mais que possam desenvolver MS no futuro”, disse Hauser.

Add a Comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *